编者按：近两年，二尖瓣领域持续火热。在一级市场，二尖瓣领域出现估值疯涨，项目争抢的现象。在二级市场，二尖瓣介入治疗领域吸金超40亿元。
  近期，葛均波院士发表了《瓣膜疾病是人类长寿必须跨越的一道坎》，阐明了瓣膜疾病与人类长寿的关系，并指出微创介入治疗是治疗瓣膜疾病的必然之路。

  在葛均波院士文章的基础上，对二尖瓣领域进行了梳理，盘点了其中国内领先企业及产品，以飨读者。

葛均波院士：瓣膜疾病是人类长寿必须跨越的一道坎

  随着经济生活水平和医疗技术的提高，人类的平均寿命不断提高。以我国为例，1949年平均预期寿命仅为35岁，而2018年人均预期寿命达到了77岁。

  随着人类寿命提高，老年性疾病已成为制约人类寿命延长的最主要因素。在众多老年性疾病中，心脏瓣膜病发病率高，对健康影响大，将成为制约人类寿命进一步延长的主要疾病之一。本文对心率、瓣膜病对人类健康及寿命的影响进行剖析。

  一、心率与动物寿命

  在50多年前，科学家就发现了在动物界，心率与寿命息息相关。例如人们发现，一种叫格拉帕哥斯的乌龟寿命可长达177年，它的每分钟心跳仅为6次；老鼠心率达400-500次，寿命只有1-2年。
  1997年，Levine HJ教授对这一现象做出详细总结，绘制了一张被广为引用的图（图1，J Am Coll Cardiol 1997;30:1104–6）。心率越高的动物，寿命越短，两者成反比关系，两者乘积为常数。哺乳动物的一生的心跳累积约为8亿次（7.3±5.6亿次）。

图1哺乳动物心率与寿命的关系

  然而，由于进化关系，人类已摆脱图1中的一曲线，一生累积的总心跳约为30亿次。在相同心率情况下，人的寿命远比动物长。心率与寿命之间关系还被实验所证实。有人给小鼠喂养地高辛，使其静息下心率下降50%，结果小鼠寿命增加了20%（Johns Hopkins Med J.1971;128:169–193）。
  这些现象的确切原因尚未完全阐明，但一般理论认为是和机体代谢有关：哺乳动物恒温的保持，依赖于代谢率，小动物的体表面积/体重比值大，需要更高代谢率来维持；代谢率高者，心率也需快，才可提供足够热量运输；同时，代谢率高者，细胞分裂也会加快，氧化应激也增加；而细胞分裂越快，机体衰老得越快，越容易出现故障（例如分裂出肿瘤细胞），所以寿命也越短（Cardiology 2015;132:199–212）。这样就会表现出心率与寿命负相关的表象。
  然而葛均波院士认为，除此可能机制之外，心血管疾病也可能是影响寿命的重要原因。研究显示，心率对心血管影响是多方位的，心率过快可引起心肌灌注减少、心肌耗氧量增加、心血管动脉系统内皮损伤及血管僵硬（Scand J Clin Lab Invest.2019;79:108-116）。
  来自于美国、德国、以色列、日本等多个国家的研究分别显示，在健康人群中，静息下心率与人群的全因死亡和心血管死亡均相关（Am J Cardiol,2009,103:279–283；Clin Res Cardiol,2016,105:601–612;Eur Heart J,2000,21:116–124;J Clin Epidemiol.2001,54:495–500）。

  而在本来有心血管疾病（冠心病、心衰）人群，心率与死亡率正相关的结论已被反复验证和医生所熟知。葛均波院士认为，随着人类寿命延长，与心率相关的心脏瓣膜病，也将成为影响人类寿命的重要因素。

  二、心血管疾病与人类寿命

  世界卫生组织（WHO）多次研究显示，心脑血管是全球死因第一位，占到所有死亡人数的1/3。其中，心脏病在过去20年里一直是“头号杀手”，目前死于心脏病的人数占全部死亡人数的16%。
  在过去，冠心病和高血压等两种疾病一直受到重视，他们也被列为第一和第二重要心血管的疾病。随着人口老龄化，老年性心脏瓣膜病也开始受到重视，西方学者提出瓣膜病已成为第三重要的心血管疾病，比房颤、心肌病、心衰及老年心电传导退化都常见（Med Clin North Am.2006;90(5):849-62）。
  一项研究显示，在大于75岁的人群中，心脏瓣膜病的发病率为13.2%（Lancet 2006;368:1005–11）。在80-89岁的人群中，主动脉瓣狭窄发病率为9.8%（Heart 2013;99:396–400）。Framingham研究显示，在一组70-83岁人群，二尖瓣反流（中度以上）发病率为11.1%（Am J Cardiol.1999;83(6):897-902）。心脏瓣膜病的发病率与年龄明显正相关，65岁以后，急剧上升。

图2心脏瓣膜病发病率与年龄关系

  综合目前文献研究结果，葛均波院士估测，在80岁以上的人群，心脏瓣膜病的发病率至少20%。其中二尖瓣反流为最常见的疾病，主动脉瓣狭窄次之（前者约为后者3-4倍）。由于瓣膜病对健康和寿命的影响较大。随着人类寿命的延长，越来越多人寿命超过80岁，心脏病瓣膜病也将成为影响人类寿命延长的重要因素。

  实际上，我们对于动物年老死亡的原因还缺乏了解，因为我们没有动机和环境对动物进行大样本的详细医学观察研究。饲养宠物使得我们能够对动物进行足够详细医学研究。我们惊奇的发现，小型老年犬，瓣膜病发病率（二尖瓣反流）发病率高达30%以上，成为其年老死亡主要原因之一。因此，瓣膜病也可能是动物年老死亡的主要原因之一。

  三、心跳次数与瓣膜病

  心脏瓣膜指心房与心室之间或心室与动脉间的膜片组织，它相当于一个单向阀门在开放时允许血流向前流动，在关闭时阻止血液回流。心脏瓣膜在每次关闭时，均受到血液的撞击应力，而且这个撞击力并非很小（压强在8-18Kpa）。人类心脏一天大约收缩10万次，心脏瓣膜就受到10万次的撞击。
  从力学疲劳损耗角度来讲，这是相对惊人的（滴水都可以穿石），对心脏瓣膜要求是相当高的。因此，心脏瓣膜置换所用人工机械瓣采用的材料为超级耐磨的热解碳，且也是有使用寿命的；而人工生物瓣膜的使用寿命则更短，一般在10-15年。在生物瓣膜体外性能评估中，耐疲劳测试是至关重要。一般，2亿次的体外模型瓣膜开关模拟测试（模拟心跳2亿次），代表该瓣膜能用5年，4亿次则代表能用10年。
  为什么生物瓣只能耐受4-5亿次心跳，而正常人体瓣膜能多数能耐受25亿次以上的心跳。这是因为生物瓣膜是去细胞的没有活性的纤维组织，而正常人体瓣膜含有内皮细胞及间充质细胞，这两种细胞可以使得人体瓣膜组织具有再生和修复能力。然而，随着机体的衰老，这两种细胞的活力将明显下降。人体自身瓣膜也很容易落入和生物瓣膜同样的命运，在日以继日的血流冲击下出现衰败。这种衰败如同生物瓣衰败一样，和累积心跳有关系。

  一项研究已经证实，主动脉瓣狭窄患者，瓣口狭窄进展速度和患者静息心率正相关。心率越快，狭窄进展得越快（Int J Cardiol.2016;204:149-51）。可以说，心脏瓣膜衰败（瓣膜病）是人类长寿必须跨越的一道坎。

  四、微创介入治疗为瓣膜病治疗必然之路

  冠心病和高血压这两种疾病被列为第一和第二重要心血管的疾病，这两种疾病可以通过药物治疗得以预防、控制和缓解。随着药物治疗进步，美国的冠心病发病率及死亡率早已开始在下降，迎来了心血管死亡率的拐点。
  而心脏瓣膜疾病是一种物理结构性改变，药物难以起到纠正作用，需要采用物理方式（如手术治疗）才能进行根本性纠治。此外，目前也尚无明确有效的药物可以预防瓣膜病。
  随着人口老龄化，整个人群中瓣膜病发病率正在逐渐增加。然而，传统外科手术需要在开胸、心脏停跳下手术，具有创伤大、风险高、恢复慢等缺点，并不太适合老年人。经导管瓣膜修复或者置换技术的出现，使得高龄老年心脏瓣膜的微创介入治疗成为了现实。近10余年来，这方面技术突飞猛进，已成为最热门的医学技术之一。例如，经导管二尖瓣微创治疗在2018-2019连续2年被克利夫兰医学中心列为十大医学创新方向之一，与癌症免疫治疗、AI医学治疗、基因组学预防等齐名。我们相信，经导管瓣膜介入治疗将使得人类跨越瓣膜衰败的这道坎，帮助人类实现长寿的梦想。

盘点：吸金超40亿元，

二尖瓣介入治疗市场前景广阔

  心脏瓣膜疾病是因心脏瓣膜狭窄或关闭不全导致的一种心脏病，其中包括主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣的狭窄与返流。
  资料显示，二尖瓣返流和主动脉瓣狭窄是心脏瓣膜疾病中最常见的类型，且二尖瓣返流患病率是主动脉瓣狭窄的3-4倍。也因此，二尖瓣器械市场规模将有望达到主动脉瓣市场的3-4倍。
  捍宇医疗招股书显示，2019年全球中重度二尖瓣反流的患病人数为9670万人，预计到2030年全球将有1.22亿患者。从微创介入手术量来看，2019年全球经导管二尖瓣修复手术台数为2.2万台，预计2030年将增至14.4万台。
  随着二尖瓣返流患者数量及相关手术量增长，经导管二尖瓣修复（TMVr）器械2019年全球市场规模为6.98亿美元，2030年将增至54.49亿美元。

（经导管二尖瓣修复器械市场规模2015-2030）

  多种技术路径并行，两种入路方式可选

  二尖瓣领域庞大的市场潜力吸引了雅培、爱德华生命科学、美敦力、微创医疗、蓝帆医疗等一众医疗器械巨头，同时这个领域还有无数创业公司聚集。
  但是，在全球范围内仅有7款针对二尖瓣疾病的介入器械获批，其中6款为经导管二尖瓣修复产品，1款为经导管二尖瓣置换产品，且目前仅有雅培的MitraClip在中国获药监局批准，用于经导管二尖瓣修复。

(全球范围内7款针对二尖瓣疾病的获批介入器械)

  二尖瓣领域产品开发较难，同时上市产品也较少，主要是因为二尖瓣的结构和位置决定了介入产品开发存在更高难度，产品设计和开发也还有诸多难点需突破。
  二尖瓣经导管介入治疗按技术原理可以分为以下五类：经导管二尖瓣“缘对缘”修复术（TEER）、经导管二尖瓣环成形术、经导管二尖瓣人工腱索的植入、心室瓣环重构术、经导管二尖瓣置换（TMVR）。
  其中，缘对缘修复作为最成熟的技术，已在全球救治超10万患者，并取得良好的临床效果。
  针对二尖瓣疾病的微创介入治疗方式，另一个重点是入路方式，分为经皮入路及经心尖入路。经皮入路是指治疗器械通过股静脉进入二尖瓣；而经心尖入路是指治疗器械直接通过心脏进入二尖瓣。

  两种入路方式各有优势，对比来看，经皮入路侵害性相对较低，但对于医生的操作技术水平要求很高，同时在产品设计上对于输送系统的要求也更高。经心尖入路，缩短了手术入路，手术时间大大缩小，医生学习曲线短、医生操作更直接、稳定。
  需要注意的是，由于血管狭窄、间隔增厚或存在异物或左心房过小等因素导致难以弯曲传输系统，使得患者可能不适合经股静脉入路，此时经心尖治疗便为唯一方案。

（全球介入二尖瓣产品商业化情况）

  经盘点，捍宇医疗推出的ValveClamp是全球首个治疗二尖瓣返流的经心尖缘对缘修复器械。该产品采用了最成熟的缘对缘修复技术，且选择了经心尖入路方式，便于医生学习掌握、推广普及，并利于挽救更多二尖瓣返流患者。

  全球医疗器械巨头发力，国内初创企业逐渐突围

  经统计，二尖瓣反流被认为是继TAVR之后心血管介入最大的热点，也是目前被押注最多的赛道。2020年-2021年，二尖瓣介入治疗领域已经吸金超40亿元。其中，捍宇医疗、德晋医疗、纽脉医疗、健世科技等众多明星项目备受青睐，CPE、高瓴、红杉、弘晖、云锋基金等众多明星投资机构争相入局。

  二尖瓣参与者众多，即将迎来IPO热潮

  此外，捍宇医疗、纽脉医疗等企业已开启IPO进程，其中捍宇医疗即将通过聆讯。
  目前，国内二尖瓣市场的实力参与者可以分为三类：一类是以雅培、爱德华生命科学为代表的全球医疗器械巨头；第二类是专注于二尖瓣领域的初创企业，例如捍宇医疗、纽脉医疗；第三类是国内瓣膜领域的上市企业，例如微创心通、启明医疗、沛嘉医疗，这些企业在主动脉瓣领域已经取得商业化进展，正在布局二尖瓣领域。
  在刚刚起步的二尖瓣市场中，雅培和爱德华生命科学现阶段占据上风。雅培的MitraClip2008年上市，至今仍然是美国市场上唯一批准的经导管二尖瓣修复产品。MitraClip已成为雅培结构性心脏业务增长的主要动力。
  根据JP Morgan的数据，MitraClip在2019年带来了约6.9亿美元的销售额，到2020年应该会带来约6.7亿美元的收入。同时，雅培的整个结构性心脏业务在2019年实现了约14亿美元的收入。
  而专注于二尖瓣领域的初创企业基于技术积淀、执行力强、掌握国内主要临床专家资源，其临床进展同样迅速，有望发展为瓣膜领域极具竞争力的公司。例如，捍宇医疗推出了全球首个经心尖缘对缘修复器械，并于2021年3月完成临床试验，是目前中国研发进度最快的产品；纽脉医疗推出了亚洲首个经心尖二尖瓣置换系统，并于2021年2月宣布启动临床试验；德晋医疗研发了二尖瓣经心尖修复产品，于2018年5月进入探索性临床。
  总的来看，无论是产品差异化优势、推进速度，还是商业化情况，国内二尖瓣企业均有一定的竞争力。尤其是，与全球器械巨头相比，国内二尖瓣企业研发的多种差异化产品具备明显竞争力，有望在二尖瓣领域实现突围，并带动国产高端医疗器械的发展。

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