蛋白质降解疗法可能会让你感觉很陌生，不像CAR-T、PD-1一样已经耳熟能详。但是，蛋白质降解疗法被寄予厚望，《Nature》称其是下一个“重磅炸弹”疗法！

与此同时，辉瑞、诺华、默沙东、GSK等制药巨头已经纷纷在这一领域砸下数十亿美元的投资。这个领域究竟有着怎样的魅力，吸引生物医药公司大量涌入？

打破传统药物定义，或可用于治疗癌症

这种被称为靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation）的疗法利用细胞的自然系统来清除不需要的或受损的蛋白质。

自人类基因组被解读以来，研究人员就在试图靶向成千上万导致疾病的蛋白。传统的小分子和抗体药物只能靶向大约20%的蛋白；RNAi技术和基因编辑有可能靶向另外的80%，但仍存在诸如药物递送、药效和安全性等技术问题。靶向蛋白降解可以与其他药物无法结合的蛋白质结合。

这些蛋白质降解剂有多种形式，最受瞩目的是耶鲁大学研究人员花费20多年时间开发的、今年即将进行临床试验的水解靶向蛋白质的嵌合体（Proteolysis-targeting Chimaeras，简称PROTACs) 。

PROTACs 结构看起来比较异常，一度被行业质疑不能作为药物。传统小分子的作用原理是抑制蛋白质的产生，而PROTACs 的作用原理是将这些蛋白送入蛋白酶体进行完全降解，这打破了传统药物的定义。

PROTACs 经常看起来像哑铃，是由两个结合端和一根细绳连接而成的分子。

PROTACs 的作用原理主要分三步（参考作用机理示意图）：
首先，两个结合端一个抓住目标蛋白，而另一个抓住泛素连接酶（ubiquitin ligase，细胞内废物处理系统的一部分）。
接着，泛素连接酶能够将一种叫做泛素（ubiquitin）的小蛋白贴在目标蛋白上。泛素通常在细胞内是用来标记有缺陷或受损的蛋白质。
蛋白质一旦被贴上泛素标签，就像发出一种“请降解处理”的指令，指示细胞的蛋白酶完成对蛋白质的降解工作，整个作用过程就完成了。
PROTACs在整个过程中起到类似“催化”的作用，单个的PROTAC能够在整个细胞重复执行其捕获和释放功能，只需要少量的剂量即可生效。

PROTACs 的出现也让研究人员提出了解决非常顽固的疾病的可能性。 蛋白质降解药物有望用于那些多年来“无法摧毁”的目标：致癌的蛋白质如MYC蛋白，或阿兹海默症治疗过程正在解决的tau蛋白质。

前景大好，引发“淘金热”

PROTAC这个概念最早出现在1999年。

1999年，生物技术公司Proteinix的两位科学家——John Kenten、Steven Roberts申请了一项专利，是对PROTAC类分子的最早公开描述。但内部多有批评其将药物复杂化，公司没有太多热情，并未继续研发。

2001年，泛素连接酶的研究中处于领先地位的 Raymond Deshaies 和 Craig Crews联合研究，随后发表展出第一个PROTAC，Protac-1成功实现了非洲爪蟾蛙卵提取物中与癌症相关的蛋白质METAP2的降解，但Protac-1 在人体细胞中活性很低，还远远不是一种药物。

2012年，Craig Crews 提出了一种用于VHL肿瘤抑制基因的小分子，PROTACs 在人体内活性提高。至此，大家开始相信PROTACs真的可以成为药物。

2015年，Jay Bradner、Alessio Ciulli 和Craig Crews三个团队发表了五篇论文，描述了具有药物活性的PROTACs小分子，证实这些蛋白质降解剂在细胞、小鼠的人源肿瘤中均起作用。
Craig Crews 将PROTAC与VHL连接，将几种蛋白质水平降低至10%；
Jay Bradner将PROTAC 与cereblon结合，以降低致癌蛋白水平；
Alessio Ciulli则利用VHL作为连接酶，降低致癌蛋白水平。

小分子PROTACs研发热潮就此爆发！

这是一个新的领域，前景非常乐观。

2014年，科学家们就发现，世界上最畅销的药物之一——治疗骨髓瘤的药物Revlimid的作用原理与蛋白质降解剂相似，Revlimid 可以降解两种以前无法触达的蛋白质。

多家公司的内部分析表明，PROTACs 可溶性优异，能够渗透进入细胞，可以口服，并且能够抵抗代谢过程的降解，甚至有些可以跨越血脑屏障。

潜在庞大的应用场景使得大量公司涌入这一领域。值得一提的是，这些领域的先驱科学家们，也纷纷下场，或组建自己的公司，或加入大型制药公司领导相关项目。

谁能淘得第一桶金？

众多企业涌入，但谁能淘得第一桶金呢？

由于这一领域竞争非常激烈， 很多公司没有透露它们研究的靶标。然而，从几个公开的靶标中我们也能一窥这一技术的潜力。
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初创崛起：ARVINAS首次将新疗法推向人类临床

由 Craig Crews创建的专注于开发基于蛋白质降解的新药的生物技术公司Arvinas 声名卓著，2013年成立，2018年顺利在纳斯达克上市。

Arvinas 是目前在靶向蛋白降解领域进展最靠前的公司，研发管线专注于针对肿瘤和神经系统疾病，包括前列腺癌、乳腺癌、阿尔兹海默症、帕金森等。

▲Arvinas在肿瘤领域的产品管线
在肿瘤领域，
昨日（3月26日），Arvinas 宣布旗下用于治疗前列腺癌的靶向蛋白降解剂ARV-110在一期临床中启动患者给药，这是靶向蛋白降解剂这一新疗法模式第一次进入人类临床试验！
Arvinas还计划在今年启动使用ARV-471治疗乳腺癌的临床试验。

▲Arvinas在神经领域的产品管线

在神经系统疾病领域，
Arvinas 在开发能够穿越血脑屏障的靶向tau蛋白的化合物（治疗阿尔兹海默症）方面取得了进展。该公司同时在开发靶向α-突触核蛋白的靶向降解剂，用于治疗帕金森病。

除了Arvinas，还有多家初创公司投身这一领域，且备受资本青睐。

C4 Therapeutics，2015年成立，由丹娜法伯癌症研究所的Jay Bradner博士等多位科学家共同创立，正在开发一种名为Degronimid靶向蛋白降解剂。2016年获得7300万美元A轮融资。

Kymera Therapeutics，2016年成立，于2018年11月宣布完成6500万美元B轮融资。融资将支持该公司技术平台的首个产品进入临床研究阶段，并推动公司在肿瘤学和免疫学方面的产品管线发展。在去年的美国血液学会年会上发布了 IRAK4 降解剂的临床前数据，并且计划在2020年上半年将这一项目推进临床期。

Cedilla Therapeutics，2017年成立，于2018年4月宣布获得5600万美元A轮融资，全力推进蛋白降解药物的研发。

“2019年到2021年将是这一领域爆发的时期。”C4 Therapeutics公司的首席执行官Andrew Phillips博士说。
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大型医药公司：投入大量资源内部研发

除了专注于这一领域的初创公司外，不少大型医药公司在这一领域有内部研发，且研发的靶向降解剂也接近进入临床开发阶段。比如诺华、安进、默沙东等。

诺华蛋白降解研发小组的领导人是曾任职于丹纳-法伯癌症研究所的Jay Bradner，他也是C4 Therapeutics 公司的创始人之一。Jay Bradner于2016年加入诺华，担任研发总监。

据其透露，诺华生物医学研究中心（NIBR）的科学家们已经成功针对40多个靶标诱发靶向降解，其中很多靶标曾经被认为不可成药。

除此之外，诺华尚未透露靶标的靶向降解剂在今年晚些时候也将进入临床期。

2015年PROTACs引发的热潮之后，已经离开该领域的Raymond Deshaies发表了一篇评论文章，宣称PROTACs有潜力成为一个重要的新药物类别，可能超过有史以来最热门的两个药物开发领域——蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体。“淘金热来了!” Deshaies当时写道。他说，自此，“淘金热”只会加剧。

2017年，Deshaies加入安进，担任安进全球研发高级副总裁，负责在该领域的工作。

Deshaies透露，安进在培养细胞和动物中都有一种PROTAC有效，可以对抗一种不知名的高价值癌症靶点，这种靶点在历史上一直很难结合。

Deshaies 声称有PROTACs在小鼠大脑中降解tau蛋白的活体证据——将其tau蛋白降解剂直接注射到小鼠海马体内，tau蛋白水平降低了50%。

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巨头+初创：外部合作共赢

除了进行内部研发，大型生物制药公司还采取“重金投资”于外部合作的方式，进军靶向蛋白降解领域。

2015年4月，默沙东宣布与Arvinas签订了一项价值4.34亿美元的合作研发协议，旨在抢占靶向蛋白降解领域的制高点。

2018年1月，辉瑞与Arvinas签署协议，使用Arvinas专有的PROTAC 平台，研发可降解致病细胞蛋白的小分子疗法。旨在降解多个治疗领域的几种关键致病蛋白。Arvinas将获得高达8.3亿美元的前期付款和潜在的开发和商业化里程碑付款。此外，Arvinas将有权获得由此次合作产生的任何产品的全球销售额的特许权使用费。

2018年4月，GSK与Kymera Therapeutics达成为期两年的研发合作协议，将利用基于小分子的靶向蛋白降解和相关建库技术开发创新药物。

2019年1月，Biogen 与C4 Therapeutics达成合作，共同开发治疗阿兹海默病和帕金森病的靶向蛋白降解疗法。根据合作协议，C4T获得的预付款和根据未来里程碑获得的后续付款可高达4.15亿美元，同时可获得潜在产品销售额分成。

同期（2019年1月），罗氏 与C4 Therapeutics 扩展了已有的研发协议，C4 Therapeutics 将为罗氏开发基于靶向蛋白降解的抗癌新药，预计能从罗氏获得超9亿美元的里程碑付款。

可以看到，蛋白质降解是生物制药公司非常感兴趣的一个领域，他们期待通过合作研发来确定这种疗法在多个领域的潜在适用性。

Arvinas总裁兼CEO John Houston博士表示：“我们处于下一波革新的边缘，这将是激动人心的一幕。我想您过去曾在RNAi和CRISPR身上看到过创新的浪潮，而我认为蛋白质降解将成为下一波浪潮。”

或许不远的未来，我们将见证一个新“重磅炸弹”疗法的诞生。